CGRP関連片頭痛予防薬のまとめ

2021年、かねてから期待されていたCGRP関連予防薬が相次いで認可、発売されました。
エムガルティ®、アジョビ®、アイモビーグ®の3剤を指します。これらについて、私見をまとめました。

片頭痛とCGRP

CGRP(calcitonin gene-related peptide:カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は片頭痛の痛みの直接の原因とされているタンパク質です。片頭痛の原理は、未だに解明されたとは言えないものの、現在最も信頼されている「三叉神経血管説」という仮説があります。それによると、片頭痛が始まるときは、三叉神経という神経から、このCGRPが脳の表面の膜(硬膜)に向かって放出されます。CGRPを受け取った膜は、炎症と血管拡張をおこし、その結果、脳が、痛み、嘔気、眠気を感じるとされています。

もっと簡単に言うと、突然、神経からCGRPという諸悪の根源が放出され、それが脳の膜が受け取るからから、片頭痛発作が起こるのです。悪いのは、CGRPを出す神経、②CGRPそのもの、③CGRPを受け取る膜この3者です。3段階の悪の連携です。わざわざ、片頭痛の発作が起きていない時にCGRPを注射すると頭痛が起きることまで、治験で証明されています。

悪の3連鎖を断ち切る

逆に、上記の悪の3連鎖を止めれば、片頭痛が起きても(なぜ起きるのかは未解明のままでも)、全然痛くならないはずです。片頭痛に対する薬の開発は、この3つの悪との闘いでした。そして、2018年、ようやく全ての薬が出そろいました(※日本は2021年)。

①神経からCGRPを放出させない:各種トリプタン

当院の患者さんの大多数が使っていらっしゃるトリプタンですが、デビューは1988年でした(イミグラン®)。これは、三叉神経からCGRPが放出されるのを止める薬です。非常に画期的で、片頭痛の特効薬です。しかし、まさにCGRPが放出されるその時にしか効かないのが、難点でした。タイミングが難しいのはこのためです。内服が早すぎると、トリプタンが先に消えてしまい、CGRPが放出されてしまいます。遅すぎるとCGRPは既に放出された後なので、意味がありません。

②CGRPそのものをやっつける:エムガルティ、アジョビ

放出されてしまったCGRPを無力化すればよいだろう、というのが、この2種類の薬剤です。この2つは、放出されたCGRPにくっついて、役立たずにしてしまう薬です。1~3か月の間、体内でCGRP24時間警戒し続け、CGRPを発見次第すぐにやっつけてくれるので、どれだけCGRPが放出されても、頭痛にならない、そういう薬です。

  • エムガルティ
  • アジョビ

③CGRPを受け取らせない:アイモビーグ

アイモビーグ

CGRPがいくら放出されても、受け取れないようにしてしまおう、というのがこの薬です。受け取り窓口のことを「受容体」というので、CGRPの受容体をブロックする、CGRP受容体抗体という名前になりました。窓口が封鎖されるのですから、最強、のはずです。こちらも1か月間、24時間体制でCGRPの受け取り窓口をふさぎ続けます。

一番強いのは?

理屈だけみると、③のアイモビーグによる窓口ブロックが最強に見えますが、臨床試験の結果は、②③はほぼ同じです。それだけ、②も有効、ということです。

連携プレーは?

では上述の3つ、①トリプタン、②エムガルティ・アジョビ、③アイモビーグを全部使えば最強なのでは?という素朴な疑問があります。確かに②③の新薬は①トリプタンの作用を増強し、効きやすくすることが分かっています。では、新薬同士②+③は、というと、今のところ誰もやっていないようです。②も③も十分強力でそこまで要らないのと、高価すぎるからなのでしょう。そのうち誰かが試しそうですが、保険診療主体の日本では、難しいでしょう。

新薬はなぜ注射なのか

薬剤が超繊細な高分子だからです。内服薬になるには、胃酸や消化酵素に耐え、腸で吸収され、肝臓で代謝されるという試練を経ても薬が無事でいるという条件があり、開発はさらに難しくなります。似たような機序の「CGRP受容体拮抗薬」や「5-HT1F受容体作動薬」は開発中ですが、国内での発売は、まだ難しいと思います。

新薬はなぜ高いのか

大量生産できないからです。普通の薬のように化学合成されるのではなく、生物学的に合成されるため、どうしても高額となります。

抗体と言えば、新型コロナウイルスのワクチンで話題ですが、ワクチンの場合は、接種することで、自分の身体の中でウイルスに対する抗体が生産されるようになります。一方、これらの製剤も「CGRP抗体」「CGRP受容体抗体」と名の付く「抗体」です(ウイルスではなくCGRPCGRPの受容体に作用します)。しかし、ワクチンのように、体内で作らせるのではなく、製薬会社の工場で抗体を作り、その完成品を注射するという薬です。抗体を人体の代わりに工場で生産するので、高額になってしまうのです。

新薬に盲点はないのか

CGRPはそもそも悪なのか

分かりません。元々人体に備わっている仕組みですから、本来は何か大切な役割があるに違いない、それを完全にブロックして大丈夫なのか、という疑問はもっともです。CGRP自体は、頭以外にも、心臓、胃腸でも作用しており、さらに、代謝、加齢、傷の治癒に関わっていると言われています。しかし、これらの薬で、実際ブロックした結果、頭以外に有害な副作用がほとんど起きないことが確認されています。それは、頭以外では、CGRP以外の要素も関連するため、CGRPだけをブロックしてもカバーされてしまうため、と予想されています。どんな薬にも副作用はありますが、現場の医者の感覚としては、この新薬は驚くほど副作用が少ないと思います。

だんだん効果が落ちたりしないのか

落ちることはまずないと思います。一般に、このようなタイプの薬、「モノクローナル抗体」では、薬そのものをブロックする抗体や、薬が作用できなくなってしまう抗体を、身体が作り出してしまう反応が起きます。いわば薬を異物としてやっつける抗体です。これを中和抗体と言いますが、新薬3剤とも、中和抗体の出現率はかなり低く、さらに中和抗体が出現しても作用が落ちない、という不思議な結果が分かっています。

やめたらリバウンドしないのか

しないようです。②CGRPを無力化させたら、それに対応してCGRPの生産量が上がってしまうのではないか、③CGRPの受容体をブロックしたら、対抗して受容体が増えてしまうのではないか、という疑問があります。これは、一般的な薬の依存性や中毒性の原理そのものです。しかし、これも不思議なことに、今回の新薬は、海外での最長5年のデータでも、そうしたことが起きた、という報告が、まだありません。

当院でのCGRP関連予防薬の治療について

当院では、エムガルティ、アジョビ、アイモビーグの3剤をまとめて、CGRP関連片頭痛予防薬と呼びます。
2021年4月にエムガルティが、8月にアイモビーグ、アジョビが発売されました。

全て片頭痛の予防薬です。

片頭痛をおこさせないのではなく、起きた時の衝撃を最小限にとどめる薬です。

特に、痛みが劇的に弱くなるため、片頭痛が起きたことに気づかず、まるで回数が減ったように感じますし、そこまでいかない場合でも「片頭痛が来たのは分かるが全然痛くない」という声を良く聞きます(当院)。片頭痛の発作回数を減らし、発作時の痛みを軽減し、トリプタンの効果を高めることが期待されます。

位置づけは、ミグシス(ロメリジン)、インデラル(プロプラノロール)、デパケンR・セレニカR(バルプロ酸)、トピナ(トピラマート)、トリプタノールなどと並ぶ、片頭痛の「予防薬」です。単に注射であり、高額である、という点が異なります。「最終手段」という特別な薬ではなく、状況により、使用したり、中止したりすることができます(但し正確な評価の為には、3か月は継続することが推奨されます。)

非常に高い効果が期待されます。

当院でのエムガルティ治療成績(2021年8月26日現在)

集計期間 2021年5月~8月の4か月間
導入人数 72名 94.4%が効果を実感し、
かつ、継続を希望している
通院離脱数 1名(1.4%)
中止希望者数 1名(1.4%)
全く無効と思われる例 2名(2.8%) 片頭痛以外の可能性
注射後1か月目で片頭痛ゼロになった例 9名(12.5%) 即効性がある
他の予防薬がゼロで済んでいる例 40名(55.6%) その他の方もほぼ不要
3か月目までの注射完了人数 33名 その他の方はまだ導入3か月以内
3か月間での1か月あたりの
片頭痛日数(MHD)の変化
14.9日(492日/33名)
→8.1日(269日/33名):(45.6%減)

いずれも保険適応ですが、使用基準を満たす必要があります。

既に当院で片頭痛の治療を受けられている方は、説明済ですので特に準備は要りません。ご相談下さい。
最適使用推進ガイドライン(厚生労働省)を遵守するため、以下の全てを満たすことが必須です。

  • 前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現していると医師が確認している、又は慢性片頭痛であると医師に診断されていること。
  • (頭痛ではなく)片頭痛が過去3か月以上にわたり、平均して1か月に4日以上起きている。
  • 従来の片頭痛予防薬の効果が不十分、または副作用により内服の継続が困難である。
  • 睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施しているが、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
年齢制限など
  • 妊娠中・授乳中は、十分検討した上で「慎重投与可」。
  • 18歳未満の小児は「使用不可」。
さらに当院では以下を必須とします。
  • 1年以内に脳MRI・MRAを受けており、脳神経外科・神経内科・放射線科のいずれかの専門医の読影によって異常がないと診断されていること(検査を受けられたことがない方は、当院を受診された際にMRI検査施設をご紹介いたします)。
  • 3カ月以内に当院で血液検査を行っていること。
  • 頭痛記録(メモ、アプリなど)をつけていること。
  • 片頭痛とその治療薬について、ご自身でもよく理解され、説明できること。

他院で片頭痛の治療を受けられたことがあり、当院が初めての方は以下の流れとなります。

Web予約からご紹介専用予約枠に必須事項をご記入の上、ご予約をお取りください。お電話のお問合せには対応致しかねます。
必ず通院先からの紹介状(診療情報提供書)をご用意ください。紹介状がない場合は、改めてご用意をお願いすることがあります。
過去に使用されたトリプタン、予防薬の一覧を、メモやノートにまとめて、ご持参下さい。
頭痛について医療機関を受診したことがない方は以下をご確認ください。
Web予約から一般の方の初診のご予約をお取りください。お電話のお問合せには対応致しかねます。
片頭痛かどうかを含め、頭痛について詳しく調べるところから始めます。

注意事項及びよくあるご質問

注意事項

注射直後1時間以内に、蕁麻疹、息苦しさ、気分不快があった場合は、アナフィラキシーショックの可能性がありますので、救急要請してください(きわめて稀です)。当日は、入浴を含め、制限はありません。注射したところを激しくマッサージするのは避けて下さい。また、相互作用のある薬はなく、他の内服薬に制限はありません。ワクチン接種など、他の注射薬にも、直接影響はしませんが、万一副作用があった場合にどちらの副作用か分からなることがありますので、同じ日は避けて下さい。

頭痛記録をつけましょう

厚労省ガイドラインを遵守するため、頭痛記録は継続して下さい。特に、「片頭痛」で辛かった日数(明らかにその他の頭痛であれば含めない)は最低限記録して下さい。痛みの強さも記録して頂くと、より有効性の判定がしやすくなります。

中止の目安

3か月ごとに効果を見直し、効果が無ければ中止します(片頭痛ではない可能性が高いため)。血中濃度を維持できている十分な期間を取って判断するため、最低3カ月は継続を推奨します。また、効果があったとしても、あくまで片頭痛の予防薬ですので、中止はご自身の判断で構いません。中止しても、再開すればすぐに効果を取り戻せることが期待できるのが利点です。

継続について

効果があった場合は制限なく継続可能です。

間隔について

概ね4週間か1か月ごとに注射します。短すぎると、保険適応になりません。保険適応とするため、注射日は月をまたいで下さい(例:1月1日→2月1日は可、1月1日→1月31日は不可)。1~2週間の延長(5~6週間の間隔)が開く分には、有効性の面でも全く問題ありません。エムガルティの場合、3カ月空いてしまったら、初期投与量(2本)からの再開です。アジョビは12週間に1回、3回分を注射するというやり方も可能です。詳細は医師にご確認下さい。

CGRP関連予防薬同士の乗り換えについて

CGRP関連予防薬に限らず、モノクローナル抗体製剤全般(抗癌剤、リウマチ薬など)では、中和抗体が身体に出現し、長く使うと効果が落ちることがあると言われています。2021年現在、最長で5年のデータ(米国でのアイモビーグ®の臨床試験)しかありませんが、CGRP関連予防薬では中和抗体がほとんど出現しないようです(原因は不明)。但し、他のモノクローナル抗体の薬では、乗り換えを繰り返すほど、中和抗体が出現しやすくなるという報告がありますので、必要もないのに、3種類の注射を頻繁に切り替えることは避けた方が良いと思います。

各薬剤の比較表

商品名 エムガルティ
Emgality
アジョビ
Ajovy
アイモビーグ
Aimovig
一般名 ガルカネズマブ フレマネズマブ エレヌマブ
海外承認日 2018年9月(米国) 2018年9月(米国) 2018年5月(米国)
国内発売日 2021年4月 2021年8月 2021年8月
製剤分類名 ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体製剤 ヒト抗CGRP受容体モノクローナル抗体
原理 CGRPに結合し、CGRPを無力化する CGRPの受容体に結合しCGRPを作動不能にする
使用方法 医師・看護師による皮下注射
初月2本注射
その後毎月1本注射
4週間ごと1本注射
または
12週間ごと3本注射
4週間ごと1本注射
有効成分(1本中) ガルカネズマブ120mg フレマネズマブ225mg エレヌマブ70mg
添加剤(1本中) L-ヒスチジン 0.5mg
L-ヒスチジン塩酸塩水和物1.5mg
ポリソルベート80 0.5mg
塩化ナトリウム8.8mg
エデト酸ナトリウム水和物0.204mg、 L-ヒスチジン 0.815mg
L-ヒスチジン塩酸塩水和物3.93mg
ポリソルベート80 0.5mg
精製白糖73mg
精製白糖73mg
ポリソルベート80 0.1mg
pH調整剤 適量
注射針カバーは天然ゴム(ラテックス)を含む
1本あたり薬液量 1.0mL 1.5mL 1.0mL
薬液pH 5.3-6.3 5.2-5.8 5.2
浸透圧比(対生理食塩水) 約1 約1.0-1.6 1
当院での注射方法 自動注入器 手動(普通の注射) 自動注入器
注射針 27G(0.4mm)
注射針が刺さる長さ 5mm 手動で調整 6mm
妊婦、授乳婦への投与 十分検討の上で可 十分検討の上で可 十分検討の上で可
18歳未満への投与 不可 不可 不可
血中濃度が最高に達するまでの日数(tmax) 4.62日(1本の場合) 7.0日(1本の場合)
5.0日(3本の場合)
5.6日
皮下注射なので全身に行きわたるまでに多少時間がかかります
血中濃度が半減するまでの日数(t1/2) 28.7日(24.8-32.8日) 33.6日(1本の場合) 28日
半減が直ちに効果減弱につながる訳ではありません
1本あたりの薬価 原価;45,165円/本
3割負担:13,550円/本
原価;41,356円/本
3割負担:12,407円/本
原価;41,356円/本
3割負担:12,407円/本
注射手技料(当院) 200円(3割負担60円)
3割負担での初回負担額
(再診料等を除く)
27,160円 12,467円 12,467円
同、初月から3か月分 54,380円 37,401円 37,401円
同、初月から12か月分 176,870円 149,604円 149,604円
2年目以降、1日当たりの負担(3割負担)


約440円

重篤な副作用 アナフィラキシー アナフィラキシー アナフィラキシー
腸閉塞を伴う便秘
1%以上の確率で起こる副作用 注射部位疼痛(10.1%)
注射部位反応(紅斑、掻痒感、内出血、腫脹など)(14.9%)
注射部位疼痛(21.9%)
注射部位硬結(19.3%)
注射部位紅斑(17.7%)
注射部位反応(掻痒感、発疹など)
便秘(1.5%)
注射部位反応(1.5%)
白血球減少(1.5%)
傾眠(2.2%)
薬剤に対する抗体出現率 15.5%/1.5年 2.3%/1年 9.8%/5年
中和抗体出現率 13.8%/1.5年 0.95%/1年 0.8%/5年
薬剤に対して人体が作る抗体の出現率です。抗体出現によって、理論上は時間とともに薬剤の効果が減ることが示唆されます。しかしCGRP関連予防薬においては、抗体出現は確認されていても、なぜか薬剤の効果が落ちないというデータがあります。
特記事項 先に発売されたため既に当院でも使用実績がある。初回2本注射のためより即効性が期待できる。 3か月に1回で済むため通院頻度が少なくなる。自動注入器も間もなく発売される見込み。 完全ヒトモノクローナル抗体製剤のため、中和抗体出現率が低い。現状では天然ゴム(ラテックス)アレルギーの方には使用不可だが、近日中に改良される見込み。

添付文章、インタビューフォーム等を基に作成。
金額の端数は再診料など他の項目により若干変わります。

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TEL:03-5213-7377 WEB予約 WEB問診